Leidenská mutácia

  • Leidenská mutácia
    Krvná zrazenina viditeľná elektrónovým mikroskopom

    Profesor Dahlbäck a kolektív opísal v roku 1993 tzv. Rezistenciu na aktivovaný proteín C (APC-R), ktorej príčina býva väčšinou v bodovej mutácii FV.

  • Roku 1995 skupina na čele s profesorom Bertino urobila zásadný objav bodové mutácie v géne pre koagulačný faktor V. Táto trombofilnej mutácia bola detekovaná u viac ako 90% jedincov s laboratórnymi prejavmi rezistencie na aktivovaný proteín C. Podľa miesta objavu bola nazvaná Leidenská mutácia a mutant proteínu bol nazvaný FV Leiden.
Leidenská mutácia
Proces zrážania krvi – kaskáda obsahujúce koagulačné faktory

Ako Leidenská mutácia ovlyvňuje zrážanie krvi?

Leidenská mutácie v géne pre faktor V je najčastejší trombofília a genetická predispozícia na trombózy. Jedná sa o bodovú mutáciu v podobe zámeny nukleotidu G (guanín) za A (adenín) na mieste 1691 v molekule DNA tohto génu (FV G1691A) viď.obrázok. Následkom tejto nukleotidové zámeny je substitúcia aminokyseliny arginínu (Arg = R) za glutamín (Gln = Q) v peptidické reťazci na mieste 506 (FV R506Q). To zapríčiňuje rezistenciu faktora V k antikoagulačnej aktivite APC (aktivovaný proteín C), tzv. APC rezistencia. Zjednodušene o génoch, DNA a príčinách vzniku mutácií TU.

Proteín C je prirodzený inhibítor koagulačné kaskády, pôsobí ako antikoagulant v krvnej koagulačnej kaskáde. V plazme sa vyskytuje ako neaktívne prekurzor. Na povrchu endotelu ciev pôsobí trombín naviazaný na trombomodulin zmenu proteínu C v jeho aktivovaný stav (APC). APC je potom schopný, spolu s proteínom S, inaktivovať koagulačný faktor V a VIII. Týmto mechanizmom je brzdená nadmerná tvorba trombínu. Takto je inhibovaná celá koagulačné kaskáda.

Prirodzený inhibítor aktivovaného faktora V je aktivovaný proteín C. Keď je teda vďaka mutácii faktor V rezistentné k APC, dochádza tým k nerovnováhe v koagulačné kaskáde. Prevažná väčšina prípadov rezistencie k APC (až 95%) je podmienená bodovou mutáciou G1691A vo faktora V.

Leidenská mutácie a riziko trombózy

Rezistencia k APC je dôležitý rizikový faktor, pretože mnohonásobne zvyšuje riziko trombotizace v porovnaní s normou. Medzi ďalšie faktory zosilňujúce riziká tejto trombofília patrí hormonálna antikoncepcia, hormonálna substitučná liečba, vyšší vek, nadváha, nedostatočná pohybová aktivita, fajčenie a pozitívna rodinná anamnéza. Riziko môže byť až 100 násobné keď sa Leidenská mutácia s ďalšími mutáciami (FII, MTHFR).

Leidenská mutácia čiže prítomnosť mutácie faktora V zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií 5-10krát u heterozygotov a 50-100krát u homozygotov, navyše sa zvyšuje riziko retrombózy. Leidenská mutácia sa nachádza u 20-60% osôb postihnutých trombofíliou. Táto mutácia je prítomná u približne 20% všetkých prípadov žilovej trombózy, asi 50% hlbokých žilových trombóz s rodinnou históriou a približne v 60% trombóz spojených s tehotenstvom. Riziko venóznych trombózy u homozygotných jedincov je približne 10x vyššia ako u heterozygotov a približne 90x vyššia ako u jedincov bez mutácie. Vyšší výskyt trombózy u homozygotov pre Leidenskú mutáciu ako u heterozygotov ukazuje na kodominantní spôsob dedičnosti.

Leidenská mutácia sa nepokladá za rizikový faktor pre idiopatickou pľúcnu embóliu ani pre arteriálnej trombózy. V literatúre sa objavujú správy o súvislosti vyššieho výskytu mutácie u tranzitórne mozgovej ischémie a u mozgovej žilovej trombózy. Iba u fajčiarok s Leidenskú mutáciou bol opísaný aj vyšší výskyt infaktu myokardu.

Diagnostika Leidenskej mutácie

Mutácie faktora V Leiden je vrodená trombofília a dá diagnostikovať len molekulárno genetickým vyšetrením faktora V (PCR vyšetrenia). Stanovenie APC-R nie je špecifické, pretože sa možno stretnúť so získanou formou APC-R napr. V tehotenstve, pri podávaní perorálnych kontraceptív atď. APC rezistencia môže byť vyvolaná aj voľným znížením hladiny faktora V. Ak sa u jednej osoby stretne znížená hladina faktora V a zároveň heterozygocie FV Leiden je tento stav označovaný ako ,, pseudohomozygotní APC rezistencia ”.

Výskyt Leidenskej mutácie

Heterozygoti Leidenskej mutácie sa u nás tvorí cca 5% populácie, homozygoti F V Leiden sa vyskytujú 1 na 5000 obyvateľov.

Leidenská mutácia vykazuje zaujímavú závislosť na rase a zemepisných faktoroch. Najčastejšie bola preukázaná u kaukazskej populácie severských krajín, predovšetkým v Škandinávii a v niektorých severských oblastiach Nemecka bola táto mutácia detekovaná až u 20% bežnej populácie. Najvyšší výskyt mutácie FV Leiden vo Švédsku a postupne smerom na juh pokles výskytu, pričom najnižší výskyt je v Taliansku a Španielsku. Výskyt tejto dominantne dedičné mutácie faktora V je v Európe a Severnej Amerike pri bielej rasy 3-15% v zdravej populácii a v ostatných častiach sveta sa vyskytuje skôr výnimočne. Inde sa uvádza výskyt u Európanov a Severoameričanom 5%.

Leidenská mutácia vykazuje zreteľný ,, founder effect ”, čo bolo zistené populačne genetickým výskumom – vznikla asi pred 30 až 40 tisíc rokmi u určitého ,, zakladateľa ” bieleho kaukazského pôvodu. Vedci predpokladajú, že táto trombofília prinášala svojim nositeľom nejakú genetickú výhodu. Možno sa napr. Domnievať, že vážna krvácajúce zranenie, ktorá viedla v severských podmienkach rýchlo k hemoragickej šoku, u nositeľov tejto mutácie menej krvácala, alebo že straty nošičiek mutácie pri pôrode boli miernejšie. Mutácie F V Leiden sa v ázijskej a černošskej populácii prakticky nevyskytuje.

Dedičnosť trombofília faktor V Leiden

Leidenská mutácia je autozomálne intermediárne ochorenie, čo znamená, že príznaky ochorenia sa vyskytujú u homozygotov aj heterozygotov, u homozygotov sú vyjadrené intenzívnejšie.

Homozygot Leidenskej mutácie má obidve alely mutované a preto vždy odovzdá jednu mutovanú alelu potomkom, to znamená, že jeho deti budú minimálne heterozygotov pre túto mutáciu. Heterozygot Leidenskej mutácie má jednu zdravú a jednu mutovanú alelu – to znamená, že mutovanú alelu odovzdať deťom môže ale nemusí, čiže potomkovia táto mutácia sa u heterozygotov vôbec nemusí preniesť na potomkov. Ak sa zíde pár dvoch heterozygotov pre túto mutáciu môže ich dieťa byť úplne zdravé, môže byť heterozygot a alebo môže byť aj homozygotom pre túto mutáciu.

[Celkem: 12    Průměr: 2.9/5]

Napsat komentář